Gli scienziati dell’Università di Barcellona e dell’Università dell’Oregon hanno sviluppato un nuovo approccio promettente per controllare i livelli di colesterolo LDL o “cattivo”, offrendo così un modo diverso di combattere l’aterosclerosi che si verifica quando si accumulano placche di grasso nelle arterie.
Nello specifico il team si è concentrato sulla proteina PCSK9 che svolge un ruolo fondamentale nella regolazione dei livelli di colesterolo LDL. Hanno quindi progettato un metodo per bloccare tale proteina utilizzando molecole specializzate a base di DNA note come forcine polipurine (PPRH).
Sopprimendo PCSK9, il trattamento aiuta le cellule ad assorbire più colesterolo e a ridurre, di conseguenza, la quantità circolante nel sangue. Tale approccio può altresì evitare gli effetti collaterali comunemente associati alle statine. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista “Biochemical Pharmacology”.
Cos’è il colesterolo
Il colesterolo è una molecola lipidica, ovvero un grasso che viene prodotto in gran parte dall’organismo e solo in proporzioni minori, invece, è introdotto con la dieta.
Numerosi i suoi compiti: favorisce la costruzione delle pareti cellulari, partecipa alla produzione della vitamina D, è il precursore di ormoni quali gli estrogeni e il testosterone.
Il colesterolo viene trasportato nel sangue per mezzo di proteine specifiche che consentono di distinguerne due tipologie:
- HDL (Hight Density Lipoprotein - lipoproteine ad alta densità): è il cosiddetto “colesterolo buono” o “spazzino”, chiamato così perché, se è in eccesso, le lipoproteine lo rimuovono dai tessuti e lo trasportano al fegato
- LDL (Low Density Lipoprotein - lipoproteine a bassa densità): noto come “colesterolo cattivo”, si deposita nelle pareti delle arterie e ostacola il normale flusso del sangue.
Cosa si rischia quando il colesterolo cattivo è alto
L’ipercolesterolemia è una condizione caratterizzata da valori di colesterolo LDL superiori a 100 mg/dl. Il colesterolo in eccesso, accumulandosi nelle pareti delle arterie, rende difficoltoso il flusso sanguigno e facilita la formazione di placche aterosclerotiche.
Di conseguenza aumenta considerevolmente il rischio di incorrere in malattie cardiovascolari. Tra queste le più pericolose sono l’infarto, l’angina pectoris e l’ictus. La rottura delle stesse placche può anche dar luogo ad una trombosi.
Il ruolo delle forcine in polipurina
Negli ultimi anni la proteina PCSK9 è diventata un bersaglio importante per le terapie volte a ridurre il colesterolo. Essa agisce attaccandosi ai recettori LDL delle cellule e ne limita la capacità di rimuovere il colesterolo dal flusso sanguigno.
Quando i livelli di PCSK9 sono alti vi è una minore disponibilità di recettori e, dunque, si verifica un accumulo di colesterolo LDL nel sangue. Le forcine in polipurina (PPRH) sono la soluzione per interrompere questo processo a livello genetico.
Tali molecole sono brevi filamenti di DNA in grado di legarsi con estrema precisione a specifiche sequenze di DNA o RNA al fine di bloccare l’attività genica. Nello specifico le PPRH impediscono la trascrizione del gene PCSK9.
Di conseguenza si assiste ad un aumento dei livelli dei recettori LDL e ad una migliorata capacità dell’organismo di eliminare il colesterolo dalla circolazione. Dunque i suoi valori si riducono e diminuisce altresì il rischio di formazione di placche aterosclerotiche.
Lo studio
I ricercatori hanno illustrato per la prima volta come due forcine in polipurina (PPRH) specifiche riducono sia l’RNA che la proteina PCSK9, aumentando i livelli dei recettori LDL. Si tratta delle forcine in polipurina note come HpE9 e HpE12.
In particolare uno dei bracci di ciascuna catena delle polipurine di HpE9 e HpE12 si lega specificamente alla sequenze polipirimidiche degli esoni 9 e 12 di PCSK9, rispettivamente tramite legami Watson-Crick.
Questa interazione blocca la trascrizione genica e interferisce con l’attività della RNA polimerasi o dei fattori di trascrizione. Il team ha testato la terapia in cellule epatiche coltivate in laboratorio e in topi transgenici che portavano il gene umano PCSK9.
I risultati hanno mostrato che sia HpE9 che HpE12 sono molto efficaci nelle cellule HepG2. HpE12 riduce i livelli di RNA PCSK9 del 74% e quelli proteici dell’87%. Nel caso dei roditori transgenici una singola iniziezione di HpE12 riduce i livelli plasmatici di PCSK9 del 50% e i livelli di colesterolo del 47% al terzo giorno.
Prospettive future
Poiché PCSK9 è diventato un bersaglio importante per le terapie contro il colesterolo, sono stati sviluppati diversi approcci per bloccarne gli effetti. Si pensi alle tecnologie di silenziamento genico siRNA, oligonucleotidi antisense e metodi basati su CRISPR.
Inoltre trattamenti come Inclisiran, una terapia con siRNA, e anticorpi monoclonali quali evolocumab e alirocumab sono già in uso. Tuttavia, secondo gli scienziati, le forcine in polipurina possono offrire vantaggi unici.
Nello specifico le PPRH, in particolare l’HpE12, sono nucleotidi terapeutici con basso costo di sintesi, stabilità e mancanza di immunogenicità. Inoltre un approccio basato su PPRH contro PCSK9 non causerebbe effetti collaterali come le miopatie associate alla terapia con le statine. Sono ora necessari ulteriori approfondimenti.